中毒與藥物過量

Acetaminophen 的毒性來自那 10% 走 P450 的代謝，glutathione 掉 70% 就開始傷肝。

Acetaminophen 出現在 600 多種市售製劑中，是北美、歐洲、澳洲急性肝衰竭的首因，美國近一半的急性肝衰竭因它而起，其中約一半屬無意過量；FDA 在 2011 年把處方製劑限制在每單位 325 mg，盛行率卻沒有改變。機轉是：大部分劑量走硫酸鹽與葡萄糖醛酸的結合路徑變成無毒代謝物由尿排掉，只有約 10% 被 cytochrome P450 氧化成能致死細胞的毒性代謝物，靠細胞內主要抗氧化物 glutathione（cysteine、glutamine、glycine 組成的三胜肽）上的 cysteine 結合清除。每天 >4 g 時結合路徑飽和、代謝轉向毒性路徑，glutathione 存量隨之下降，掉 70% 之後毒性代謝物累積並殺死肝細胞。多數成人的毒性劑量落在 7.5–15 g，毒物中心用 10 g 當進一步評估的門檻；FDA 認定成人安全上限 4 g/天，慢性使用的指引建議不超過 3 g。有下列誘因時 >4 g 就該當成有毒性：營養不良或長時間禁食（glutathione 存量被耗掉）、慢性酒精使用（P450 活性上升、營養不良再壓低 glutathione，<4 g 也會中毒）、慢性肝病（列為高風險但證據不強）、刺激 P450 的藥（carbamazepine、phenytoin、INH、rifampin），以及與無毒結合路徑競爭的鴉片類。

列線圖只能用在時間確定的急性攝入：治療線從 4 小時 150 連到 24 小時 5 μg/mL。

肝毒性分三期：第 1 期（前 24 小時）沒有症狀或只有噁心、嘔吐、倦怠等非專一表現，可能還看不到肝損傷；第 2 期（24–72 小時）轉胺酶 AST（天門冬胺酸轉胺酶）與 ALT（丙胺酸轉胺酶）從 24 小時起上升，可高到 10,000 IU/L，並陸續出現黃疸、INR 延長與腎功能受損；第 3 期（72–96 小時）肝損傷達高峰，可見肝腦病變、進行性乳酸酸中毒與急性寡尿型腎衰竭，死亡多半在此時因多重器官衰竭發生。風險評估要問五件事：攝入的時間與劑量、是急性過量還是反覆超量、藥是速釋還是緩釋、有沒有前述誘因、有沒有肝損傷證據。血中濃度靠列線圖判讀，但只適用攝入後 4–24 小時、時間能確定的急性攝入：濃度高於治療線（4 小時 150 μg/mL 連到 24 小時 5 μg/mL）就該給解毒劑；高於高風險線（4 小時 300 μg/mL 連到 24 小時 10 μg/mL）代表有 90% 機率會出現肝毒性，這些人可能需要延長 NAC 療程。緩釋劑型若在 4–12 小時尚未超過治療線，要在 4–6 小時後再驗一次；反覆超量的病人，血中濃度無法預測肝毒性風險。

NAC 是 cysteine 的替身：靜脈 300 mg/kg 打 21 小時，沒達停藥條件就繼續打。

Glutathione 進不了細胞，直接補沒有用；真正負責清除毒性代謝物的是它所含的 cysteine，所以用 cysteine 替身 NAC（N-acetylcysteine）當解毒劑。指徵有兩個：血中濃度高於列線圖治療線，或任何可能肝毒性的個案出現轉胺酶升高。靜脈優先，用 20%（200 mg/mL）NAC 依序給 150 mg/kg 加 200 mL D5W 打 1 小時、50 mg/kg 加 500 mL 打 4 小時、100 mg/kg 加 1,000 mL 打 16 小時，合計 300 mg/kg／21 小時。之後評估四個停藥條件（acetaminophen <10 μg/mL、AST／ALT 回到該病人的正常值或下降 25–50%、INR <2.0、病人自覺良好），未達標就以至少 6.25 mg/kg/hr 續打、每 12–24 小時重評一次。口服 140 mg/kg 起始、再 70 mg/kg 每 4 小時一次共 72 小時（總量 1,330 mg/kg）療效相當，但含硫味道極難入口。不良反應是噁心嘔吐與皮疹、血管性水腫，集中在劑量最大的第一小時，各家報告 9–77%。血中濃度 >900 μg/mL 併肝腦病變時加做血液透析，透析期間靜脈 NAC 要提高到至少 12.5 mg/kg/hr（NAC 也會被透掉；口服不必調整）。整體死亡率 0.4%，用了仍持續惡化者要評估肝臟移植。

BZD 單用很少致命；flumazenil 逆轉鎮靜可靠，但不給不明昏迷與癲癇病史者。

Benzodiazepine（BZD，苯二氮平類）是藥物相關死亡第二常見的藥，僅次於鴉片類，但單獨服用很少致命，致死個案幾乎都合併其他會抑制呼吸的藥。純 BZD 過量多半是深度鎮靜而少有昏迷，呼吸抑制只占 2–12%、心搏過緩 1–2%、低血壓 5–7%；也可能表現成帶幻覺的躁動混亂狀態，被誤認為酒精戒斷。要證實有沒有吃 BZD 不容易：沒有血中定量可驗，尿液篩檢又會漏掉 lorazepam 這類常用藥，所以多半靠病史判斷，治療以支持為主（必要時升壓與機械通氣）。Flumazenil 是結合在 BZD 受體（GABA-A 受體）上的拮抗劑，幾乎沒有致效活性：逆轉鎮靜可靠，逆轉呼吸抑制則不一致。用法是每次 0.2 mg 靜脈推注、每幾分鐘可重複到累積 1 mg；1–2 分鐘起效、6–10 分鐘達高峰、作用約 1 小時，因半衰期比 BZD 短，30–60 分鐘後可能再度鎮靜，可接 0.3–0.4 mg/hr 持續輸注來降低這個風險。統合 13 個試驗的資料顯示輕微不良事件 28%（安慰劑 10%）、重大事件 2.4%（安慰劑 0.4%），重大事件包括上心室心律不整與癲癇；因此不明原因昏迷、有癲癇病史或慢性 BZD 依賴者不建議使用，目前主要用途是程序鎮靜後的快速甦醒。

Glucagon 繞過 β 受體直接催 cAMP：3 mg 靜脈推，3 分鐘內就該看到反應。

β 阻斷劑過量典型是竇性心搏過緩（通常耐受良好）與低血壓，後者來自腎素被阻斷造成的血管擴張、負性肌力造成的心輸出量下降，或兩者並存。過量還有與 β 阻斷無關的膜穩定效應，主要後果是房室（AV）傳導延長、可惡化成完全房室阻斷；多數 β 阻斷劑親脂，累積在中樞造成嗜睡、意識低下與全身性癲癇，propranolol 過量有高達 60% 出現癲癇，這些中樞症狀同樣來自膜穩定效應而非 β 阻斷。Glucagon 的受體與 β 受體共用細胞膜內側的 adenyl cyclase：活化後把 ATP 轉成 cAMP，cAMP 再活化蛋白激酶促使鈣內流、增強心肌收縮，所以 β 受體被完全阻斷時它照樣有效。用法：先 3 mg（或 0.05 mg/kg）靜脈推注，3 分鐘內應見反應；不理想再給 5 mg（或 0.07 mg/kg）；單次作用可能只維持 5 分鐘，有效後要接 5 mg/hr 持續輸注。約 90% 病人有良好反應，但逆轉不了 AV 傳導延長與神經症狀（兩者不是 β 受體媒介的）；變時性（心率）反應要在游離鈣正常時才最好。副作用：>5 mg/hr 常見對 ondansetron 無效的噁心嘔吐、輕度高血糖（隨後的胰島素反應把鉀趕進細胞造成低血鉀），以及兒茶酚胺釋放造成的血壓上升。PDE（磷酸二酯酶）抑制劑如 milrinone 是血管擴張劑、可能壓低血壓，留給對 glucagon 無反應的頑固個案；鈣離子阻斷劑中毒也能用 glucagon，但效果較差。

鴉片過量看外觀認不出來，看對 naloxone 的反應；加到 15 mg 無反應就不是鴉片。

美國的鴉片類過量多來自處方鴉片而非街頭毒品。教科書寫的「木僵、針尖瞳孔、呼吸變慢」實際上無法據以診斷，對純鴉片拮抗劑 naloxone 的反應才是最可靠的判斷方式；naloxone 對負責止痛、欣快與呼吸抑制的 μ（mu）受體作用最強。鼻噴劑型與靜脈同樣有效又好給，是優先選擇：一個鼻孔給 2 mg（若用 4 mg，分成 2 mg 加 2 mg 兩鼻孔給，血中濃度較高），3 分鐘內沒反應就在另一鼻孔再給一劑；平均 3 分鐘見效、約 20 分鐘達血中高峰，半衰期 1.5–2 小時。院內靜脈給藥仍是金標準（生體可用率高、反應快），多半留給沒有鼻噴劑時：只有意識低下、沒有呼吸抑制者先給 0.4 mg、2 分鐘可重複，若真是鴉片造成，累積 0.8 mg 內就該有效；呼吸抑制較難逆轉，先 2 mg 靜脈推注，2–3 分鐘無反應加倍到 4 mg，必要時加到 15 mg，仍無反應就代表不是鴉片造成的。逆轉作用只維持約 1 小時（靜脈）到 1–2 小時（鼻噴），之後鴉片效應會回來，所以有效後要接持續輸注：每小時給有效劑量的 2/3，稀釋在 250 或 500 mL 等張溶液中 6 小時輸完。副作用少，最常見是誘發戒斷；高劑量偶有急性肺水腫的病例報告。

水楊酸中毒的指紋是呼吸性鹼中毒與高陰離子間隙酸中毒同時存在。

水楊酸中毒受到的注意不多，卻是非處方止痛藥自殺死亡的第二名，僅次於 acetaminophen；吃下 10–30 g 或 150 mg/kg 的 aspirin 就可能致命。Aspirin 進入體內轉成活性型的 salicylic acid，在上消化道吸收、由肝臟代謝。它直接刺激下腦幹的呼吸中樞，使呼吸速率與潮氣量都上升、動脈 PCO₂ 下降，形成急性呼吸性鹼中毒，這是最早出現的徵象。水楊酸本身是不易解離的弱酸、不直接產酸；真正的酸來自它解偶聯氧化磷酸化——細胞為了產 ATP 改走糖解，乳酸與酮酸堆積形成高陰離子間隙代謝性酸中毒，這是相對晚期的變化，出現酸血症代表預後差。解偶聯同時把代謝率拉高，造成體溫上升、大量出汗與脫水。臨床上最早是過度換氣、耳鳴、眩暈、噁心嘔吐，接著躁動與發燒，嚴重者昏迷、腦水腫、ARDS（急性呼吸窘迫症候群）與血行動力不穩；檢驗可見低碳酸血症、乳酸酸中毒、橫紋肌溶解、脫水造成的高血鈉與急性腎損傷。濃度判讀：治療濃度 10–30 mg/dL（0.7–2.2 mmol/L）、>40 mg/dL（2.9 mmol/L）視為毒性、>75 mg/dL（5.4 mmol/L）為危及生命；慢性中毒的濃度往往較低，不能只看數字。

活性碳不管吃了多久都要給；尿液鹼化一定要同時補鉀，目標尿 pH ≥7.5。

支持性治療（點滴、升壓劑、必要時機械通氣）之外有三件事。第一是活性碳：水楊酸會讓胃排空變慢，腸衣錠或緩釋劑型又容易滯留在胃內，所以不論攝入多久都建議給（不過 2 小時內給最有效），劑量 1 g/kg、單次最多 100 g，每 4 小時重複一次，直到糞便中出現活性碳或血中濃度開始下降。第二是尿液鹼化，這是治療的基石：把 3 支 NaHCO₃（每支 44 mEq，共 132 mEq）與 40 mEq KCl 加進 1 L D5W，先給 1–2 mEq/kg 的碳酸氫鹽負荷劑量，再以 2–3 mL/kg/hr 輸注，維持尿量 1–2 mL/kg/hr、尿 pH ≥7.5，持續到血中濃度回到治療範圍。必須加鉀的理由是：碳酸氫鹽會把鉀趕進細胞造成低血鉀，而低血鉀會讓遠端小管把更多 H⁺ 分泌到管腔，尿就鹼化不起來。第三是血液透析，它是清除水楊酸最有效的方法卻常被低估，指徵為血中濃度 >90 mg/dL（>6.5 mmol/L）、濃度 >80 mg/dL（>5.8 mmol/L）併腎功能受損，或已出現危及生命的表現（腦水腫、ARDS、多重器官衰竭）。

Acetaminophen 該列為處方藥：它是急性肝衰竭首因，而且一半的過量是無意的。

這是作者 Marino 的主張：如果有哪個非處方藥該被管制，就是 acetaminophen。理由有二——它是北美、歐洲與澳洲急性肝衰竭的首因；而且有一半的過量屬於無意（病人是為了治療目的而吃），代表大眾普遍不知道這個藥可能造成傷害。FDA 雖已要求在包裝上加強警語，但作者反問：那些小字有誰在讀？他認為改成需要處方、由處方箋明確指示該怎麼用，才是促進安全用藥的正確一步。他並指出一個諷刺：acetaminophen 在 1970 年代之所以流行，是因為大家擔心 aspirin 的毒性，結果等於用一個可能致命的藥，取代了一個可能有毒的藥。